Die Besiedelungsgeschichte Liesers reicht bis mindestens in die Römerzeit zurück. Dies belegen archäoligsche Funde von römischen Wasserleitungen im Paulsberg, Oberflächenfunde römischer Ziegeln und die Entdeckung einer römischen Kelteranlage am Ortsausgang Richtung Bernkastel. Diese wurde im Zuge von Strassenbauarbeiten entdeckt und nach einer Notgrabung wieder überbaut.
Der ursprüngliche Ortsname Lesura, bzw. Lisura und der Name der Ortslage „Zevenich“ lassen aber sogar darauf schliessen, dass Lieser schon in keltisch germanischer Zeit besiedelt war.
Eine erste urkundlichen Erwähnung von Lisura erfolgte im Jahr 817.
Lieser lag günstig an der Reichsstrasse von Trier nach Mainz und verfügte wahrscheinlich immer schon über eine Moselfurt, bzw. über eine Moselfähre.
Im frühen 16. Jahrhundert erhielt Lieser eine Poststation der Postlinie von Brüssel nach Italien. Hiervon zeugt auch heute noch der Der alte Posthof.
Im Zuge der französischen Revolution entstand unter Napoleon die Mairie de Lieser.
Nach dem Wiener Kongress wurde Lieser wie das gesamte Rheinland Preußisch.
Eine Hochzeit erlebte Lieser in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts, als die Industriellenfamilie Puricelli-Schorlemer das heutige Schloss Lieser zuerst als Jagdschloss errichtete und bis zum Ende des Jahrhunderts zum heutigen Anwesen ausbaute. Da die Familie mit Kaiser Wilhelm II befreundet war, besuchte dieser Lieser in den Jahren 1906, 1911 und 1913.
Seit 1883 war Lieser an das Eisenbahnnetz angeschlossen und verfügte über einen eigenen Bahnhof. Im Jahr 1988 wurden Strecke und Bahnhof stillgelegt.
Der Fährbetrieb in Lieser wurde 1968 eingestellt, nachdem die Brücke nach Mülheim fertig gestellt war.
Seit dem Jahr 2000 ist Lieser durch einen Hochwasserschutzdamm vor dem jährlichen Moselhochwasser geschützt.